キメラ抗原受容体導入T細胞

キメラ抗原受容体導入T細胞療法、
略してCAR T細胞療法は癌免疫療法の一つです。
先日CAR-T療法をやられているDrの
セミナーを伺いました。

薬価が3000万円以上と超超超高額ということで
非常に有名になったCD19-CAR-T細胞である
商品名キムリアがその代表です。
これは急性リンパ性白血病に対して
成功を治めていますね。

CAR-T細胞は抗原との結合親和性が高いため
最強の癌免疫療法とされているそうです。

だから他の免疫チェックポイント阻害薬とか
抗体療法で効かない症例に効くんですねー。
なるほどーと思いましたのでブログに書きました。笑
医療技術の進歩は本当に目を見張ることが多いです。
勉強していかねば！

CAR-T細胞は値段さえクリアできれば
すごい威力なので
これから普及していくのでしょうか。

多発性骨髄腫に対する
インテグリンβ7 CAR T細胞など
血液疾患では薬になりそうな抗原が見つかっているようです。

固形癌は今のところ失敗ばかりだそうです。

　ERBB2/HER2 CAR-T細胞
　　大腸癌で失敗（Mol Ther . 2010 Apr;18(4):843-51.）
　　サルコーマ（J Clin Oncol . 2015 May 20;33(15):1688-96.）
　CA-IX CAR-T細胞
　　腎細胞癌（J Clin Oncol . 2006 May 1;24(13):e20-2.）
　α-Folate receptor CAR T細胞
　　卵巣癌（Clin Cancer Res . 2006 Oct 15;12(20 Pt 1):6106-15.）
　IL13a2 CAR T細胞
　　神経膠芽腫（N Engl J Med . 2016 Dec 29;375(26):2561-9.）
　Mesothelin CAR T細胞
　　膵癌（Gastroenterology . 2018 Jul;155(1):29-32.）

しかし、これからの発展に期待ですね。

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リツキシマブ

リツキシマブ（RTX、rituximab）は
Ri-tu-xi-mabと分解するとわかると思いますが、
抗原認識部位がマウス由来、
定常部領域がヒト由来（IgG1κ）という
構造をしたキメラ抗体です。

生物学的製剤 名前も参考にどうぞ。

作用機序としては、、、

抗CD20抗体
→
抗体依存性細胞介在性細胞障害ADCC
補体依存性細胞障害CDC
アポトーシスを誘導
→
末梢血のB細胞は消失
pro-B細胞と形質細胞は残存する

B細胞は抗体産生 + 抗原提示 + 炎症性サイトカイン産生も行う
→T細胞の活性化も抑える

ということです。

CD20陽性B細胞性非Hodgkinリンパ腫が
元々適応として超有名ですね。
R-CHOP療法です。

しかし最近は適応疾患が広がってきていて
ANCA関連血管炎なども
使われるようになってきました。

副作用として注意したいのは
infusion reactionです。
注入速度は守りましょう。

また予防として投与前30分に
抗ヒスタミン薬と解熱薬の前投薬もしましょう。

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ニューモシスチス

ニューモシスチスとは
（正確にはPneumocystis jiroveciiのことです）
今では真菌に分類されている
重要な病原体の一つです。
ニューモシスチス肺炎（PCP）は
致死的な疾患ですからね。

ということで！
Pneumocystis jiroveciiのことを
知っておきましょう。

まずは歴史からです。

1909年 Chagasがラットの肺から発見（Curr Opin Infect Dis. 1999 Aug;12(4):371-7.）
1912年 Antonio Cariniがラットの肺から新たな原虫（pneumocystis cariniiと命名）
1942年 ヒトの肺組織でも発見
1952年 Otto JirovicがPCPによる間質性肺炎の報告
1976年 ヒトとラットの細菌が別種と判明（pneumocystis jiroveciiと命名）
1988年 原虫ではなく真菌と分類（リボソームとミトコンドリアDNAの性質から、細胞壁にエルゴステロールを欠く）
　子嚢菌の類縁

です（・▽・）b

で、次はニューモシスチスの生活環です。

前嚢子
　シナプトネマ構造
　第一R.D.
　第二R.D.
　有糸分裂
成熟嚢子
　嚢子内小体
栄養型
　haploid
　diploid

といろいろな形態をとります。
ヒトの生態内では90-95%が栄養体で
残りが嚢子の状態といわれています。

環境中に発見されないため
ヒトの呼吸器官が唯一の
棲息場所とされています。

抗ニューモシスチス抗体の研究から
4歳までに75％がpneumocystis jiroveciiに
感染しているとされています。
Pediatrics. 1978 Jan;61(1):35-41.

またPCR検査からは健常者の70%が
保菌しているとも言われています。
Clin Infect Dis . 2010 Feb 1;50(3):347-53.

栄養体はI型肺胞上皮と
高い親和性を示すといわれています。
Nat Rev Microbiol . 2007 Apr;5(4):298-308.

以前は内因性再燃説が支持されていて、
ヒト-ヒト感染は起こらないと昔習った気がします。
しかし最近ではヒト-ヒト感染が優勢みたいです。
Intern Med J. 2014 Dec;44(12b):1350-63.
Eukaryot Cell . 2009 Apr;8(4):446-60.
Proc Am Thorac Soc . 2006 Nov;3(8):655-64.

その根拠は、、、

2回目以上のPCPでそれぞれ遺伝子型が違う
　J Clin Microbiol . 1997 Nov;35(11):2745-7.
集団感染
　Transplantation . 2009 Aug 15;88(3):380-5.
PCP患者と同じ遺伝子型が医療者の痰から検出された
　J Eukaryot Microbiol . 2003;50 Suppl:614-5.

だそうです。（^ω^）v

というわけでPCP患者や無症候性キャリアが
感染源となってPCPが発症するようですので、
感染対策を講じないといけませんね。

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